Verliefd op een vrouw maar bang voor wat er op het beslissende moment kan gebeuren, besluit Cal Stephanides zijn geheim te onthullen. Want Cal, net als Tiresias, heeft geleefd als vrouw en als man.

Het verhaal begint in 1922, wanneer de grootouders van Cal vluchten voor de oorlog en naar de Verenigde Staten emigreren. Daar vestigen ze zich bij familieleden en stichten een saga die wordt gekenmerkt door complexe familiebanden die generaties zullen overspannen. Uit dat familieverband wordt Cal geboren, die bij de geboorte Calliope is, een meisje dat schijnbaar bestemd is om de oude legende te vervullen van die jonge vrouwen die, bij het bereiken van een bepaalde leeftijd, in mannen veranderden.

Gedurende acht decennia volgt de roman het intieme verhaal van een immigrantengezin en tegelijkertijd de sociale en culturele evolutie van de Verenigde Staten. Middlesex is een ambitieus verhaal over identiteit, erfgoed, gender en verbondenheid, beschouwd als een van de grote hedendaagse pogingen om de Grote Amerikaanse Roman te schrijven.

Winnaar van de Pulitzerprijs voor fictie in 2003, bevestigde de roman Jeffrey Eugenides als een van de essentiële stemmen van de hedendaagse Amerikaanse literatuur.